Aplicaciones del secretoma de células madre mesenquimales en procesos de reparación tisular: cicatrización cutánea y regeneración nerviosa

Abstract

La presente tesis doctoral explora el potencial terapéutico del secretoma derivado de células madre mesenquimales (CMM) en el ámbito de la medicina regenerativa, con especial énfasis en dos áreas clave: la cicatrización de heridas cutáneas y la reparación del sistema nervioso periférico. A través de un compendio de tres artículos científicos, se abordan tanto revisiones sistemáticas de la literatura como un estudio experimental original, integrando la evidencia existente con resultados preclínicos para consolidar una base científica sólida sobre el uso del secretoma como agente terapéutico. El primer artículo consiste en una revisión sistemática centrada en el uso del secretoma de CMM en la regeneración nerviosa. Este trabajo analiza ensayos preclínicos en modelos animales que evalúan los efectos del secretoma sobre la reparación de nervios periféricos. Los resultados muestran una mejora significativa en la regeneración axonal, en la función motora y sensorial, así como una reducción de la respuesta inflamatoria. Se destacan los mecanismos moleculares implicados, como la modulación de citocinas, la promoción de la angiogénesis y la estimulación de la neurogénesis. El segundo artículo es también una revisión sistemática, pero enfocada en el uso del secretoma para la cicatrización de heridas cutáneas. En él se recopilan y analizan estudios que demuestran cómo los factores solubles y vesículas extracelulares del secretoma favorecen la migración de queratinocitos, la proliferación de fibroblastos, la síntesis de matriz extracelular y la resolución de la inflamación. Se discuten las rutas de señalización implicadas (como PI3K/AKT y MAPK), así como los desafíos técnicos relacionados con la estandarización de la producción del secretoma. El tercer artículo presenta un estudio experimental original en modelo murino, en el que se evalúa el efecto del tratamiento tópico con secretoma de CMM sobre la cicatrización de heridas. Los resultados mejoran la organización tisular y disminución del infiltrado inflamatorio en comparación con el grupo control. Este estudio aporta evidencia directa del efecto bioactivo del secretoma y valida sus propiedades observadas en estudios previos in vitro e in vivo. En conjunto, esta tesis demuestra que el secretoma de CMM representa una alternativa prometedora a la terapia celular convencional, al utilizar productos sin células, se pueden mitigar los riesgos asociados con el trasplante celular, como el rechazo inmunológico, la tumorigenicidad y la necesidad de una fuente de células adecuada. Además, las terapias libres de células son más fáciles de escalar, estandarizar y son compatibles con los procesos convencionales de fabricación de medicamentos. El secretoma puede almacenarse y administrarse como un producto farmacéutico más fácilmente que las células vivas, lo que simplifica la logística y reduce los costos asociados. La evidencia recopilada e investigada apoya su aplicación tanto en la regeneración cutánea como en la nerviosa, dos procesos complejos pero relacionados en su base biológica, fortaleciendo la idea de un enfoque común basado en la medicina regenerativa libre de células.

This doctoral thesis explores the therapeutic potential of the secretome derived from MSCs within the field of regenerative medicine, with a particular focus on two key areas: cutaneous wound healing and peripheral nerve repair. Through a compendium of three scientific articles, this work integrates both systematic reviews and original experimental research to provide a comprehensive and coherent overview of the secretome’s clinical relevance as a regenerative agent. The first article is a systematic review focused on the application of MSC-derived secretome in peripheral nerve regeneration. It compiles preclinical studies in animal models evaluating the effects of secretome treatment on nerve repair. The findings show significant improvements in axonal regeneration, sensory and motor function recovery, and reduced inflammatory response. Molecular mechanisms such as cytokine modulation, angiogenesis promotion, and neurogenesis stimulation are highlighted. The second article is also a systematic review, but centered on the use of the secretome for cutaneous wound healing. This work summarizes studies demonstrating that soluble factors and extracellular vesicles contained in the secretome enhance keratinocyte migration, fibroblast proliferation, extracellular matrix synthesis, and resolution of inflammation. Key signaling pathways involved (such as PI3K/AKT and MAPK) are discussed, alongside technical challenges regarding the standardization and production of the secretome. The third article presents an original experimental study in a murine model, in which the topical application of MSC-derived secretome is evaluated for its effect on wound healing. The results show improved tissue organization, and decreased inflammatory infiltrate compared to the control group. This study provides direct in vivo evidence supporting the bioactive effects of the secretome and validates findings previously observed in vitro and in preclinical literature. Taken together, the studies included in this thesis demonstrate that the MSC-derived secretome constitutes a promising alternative to traditional cell-based therapies due to the risks associated with cell transplantation, such as immune rejection, tumorigenicity, and the need for an adequate cell source can be mitigated. Additionally, cell-free therapies are easier to scale, standardize, and are compatible with conventional drug manufacturing processes. The secretome can be stored and administered as a pharmaceutical product more easily than living cells, which simplifies logistics and reduces associated costs. The evidence gathered supports its use in both skin and nerve regeneration two biologically interconnected processes reinforcing the concept of a shared, cell-free regenerative medicine approach.