Nuevas estrategias para la síntesis de heterociclos nitrogenados complejos basadas en reacciones multicomponente tipo Ugi

Abstract

Muchos compuestos heterocíclicos nitrogenados son considerados estructuras privilegiadas al tratarse de sistemas con una actividad biológica muy diferente en función de su sustitución, siendo por ello sistemas con un gran interés para la industria farmacéutica. Esto explica el hecho de que, en los últimos años, el desarrollo de metodologías sintéticas eficientes para su obtención haya constituido un objetivo fundamental en la investigación química, siendo las reacciones multicomponente basadas en isonitrilos (IMCRs) una de las herramientas con mayor potencial. Así, la reacción de Ugi permite la obtención de sistemas pseudopeptídicos en una primera etapa, estos aductos si están debidamente funcionalizados permiten obtener de forma sencilla compuestos heterocíclicos complejos en etapas de post-condensación. En este trabajo se ha estudiado el potencial de la secuencia Ugi/sustitución nucleófila para la síntesis de compuestos heterocíclicos nitrogenados de distinta naturaleza como pirrolopiperazinas, pirrolomorfolinas o pirroloquinazolinas. Para ello se han utilizado como reactivos de partida, junto a arilglioxales, diferentes ácidos carboxílicos halogenados y aminas con posiciones nucleófilas (alcoholes) o electrófilas (ésteres o halogenuros) en su cadena lateral. Además, se ha estudiado el resultado estereoquímico de estas reacciones, llegándose en algunos casos a compuestos enantioméricamente puros al utilizar reactivos de partida con información quiral.

Nitrogen heterocyclic compounds are extremely important in the pharmaceutical industry due to their diverse biological activity. The development of simple and efficient methodologies for their synthesis is a constant challenge in organic chemistry. The Ugi reaction represents an efficient methodology for the synthesis of this type of compounds, mainly because it allows the generation of pseudopeptidic systems in a single step and with high atom economy. Moreover, isocyanide, the fundamental reagent in the Ugi reaction, is compatible with different functional groups, enabling the use of functionalised starting reagents. Ugi adducts with functionalised substituents are likely to undergo postcondensation reactions, significantly increasing the synthetic potential of the Ugi reaction. Arylglyoxal is used in all Ugi and Passerini reactions throughout this work, due to its capability to form β-ketoamides in a single step. This substructure is key in almost all the reaction steps investigated, as it can act as a nucleophile from (1) the peptidyl position; (2) the oxygen of the carbonyl group, allowing the formation of ketals and rearrangement products or (3) the nitrogen of the amide. Additionally, it can be easily removed by a debenzoylation reaction. In the first chapter, a novel methodology for the synthesis of enantiomerically pure pyrrolopiperazine-2,6-diones (and pyrrolopiperazines) is described. A one-pot Ugi/nucleophilic substitution/N-acylation/debenzoylation sequence is carried out, using 3bromopropionic acid, phenylglyoxal and α-amino esters as double functionalised reagents. The incorporation of chiral information in the structure of α-amino esters allows the synthesis of these compounds with complete diastereoselectivity.